PhD Brain Mosaicism Affecting the mTOR Pathway (F/M)

Description du poste et des missions

DESCRIPTION

L’Institut du Cerveau est une Fondation privée reconnue d’utilité publique dont l’objet est la recherche fondamentale et clinique sur le système nerveux. Sur un même lieu, 850 chercheurs, ingénieurs et médecins couvrent l’ensemble des disciplines de la neurologie, dans le but d’accélérer les découvertes sur le fonctionnement du cerveau et les développements de traitements sur les maladies comme : Alzheimer, Parkinson, Sclérose en plaques, épilepsie, dépression, paraplégies, tétraplégies, etc.

CONTEXTE

La dysplasie corticale focale de type II (FCDII) est associée à une épilepsie focale pédiatrique sévère et fait partie des mtoropathies, car les cerveaux atteints de FCDII présentent des signes caractéristiques d’une hyperactivation de la voie mTOR. L’épilepsie associée à la FCDII est généralement résistante aux médicaments antiépileptiques, et les patients nécessitent en dernier recours une résection neurochirurgicale de la zone épileptogène pour contrôler les crises, permettant ainsi une analyse directe du tissu pathologique.

Le laboratoire Baulac est l’un des pionniers dans l’identification de mutations somatiques cérébrales dans la FCDII, affectant divers gènes appartenant à la voie mTOR et responsables de son hyperactivation. Cependant, environ 40 % des cas de FCDII restent encore non résolus sur le plan génétique. De plus, l’origine cellulaire et développementale des cellules anormales de la FCDII demeure mal comprise.

MISSIONS

Rattaché à la Directrice de recherche, le/la PhD sera chargé des missions suivantes grâce au projet DC6 :

• Identifier de nouveaux gènes impliqués dans la FCDII et appartenant à la voie mTOR ;


• Déterminer quels types cellulaires du cerveau sont affectés par ces mutations afin de préciser le moment de leur apparition au cours du développement ;


• Evaluer l’impact de l’activation anormale de la voie mTOR sur le transcriptome spécifique des cellules.


• Réaliser un séquençage approfondi en masse sur des tissus cérébraux chirurgicaux de patients atteints de FCDII ayant subi une intervention pour contrôler leurs crises (bio banque existante).


• Identifier les mutations somatiques, le DC6 (doctoral candidate N°6) utilisera un panel ciblé (>3000x) de gènes de la voie mTOR. En cas de résultats négatifs, un séquençage approfondi de l’exome entier (>500x) ou du génome entier (>50x) sera effectué.


• Réaliser une microdissection laser pour isoler des groupes de cellules à partir de tissus cérébraux réséqués et congelés afin d’identifier les types cellulaires enrichis en mutation.


• Effectuer un séquençage de l’ARN à noyau unique sur des cas de FCDII (au moins 10 cas et 5 témoins post-mortem), couplé à un génotypage par séquençage à longue lecture, afin de déterminer quels types cellulaires portent les mutations.

CONDITIONS PARTICULIERES

• Déplacements possibles à prévoir

Profil souhaité

• Diplôme de Master ou équivalent obtenu avant la date de début et mobilité internationale requise.

• Le candidat ne doit pas avoir passé plus de 12 mois en France au cours des 3 dernières années.

Savoir-faire

• Permettre d’identifier les types cellulaires impliqués dans l’épileptogènes   ainsi que l’origine développementale des cellules anormales retrouvées dans les tissus de FCDII


• Elucider les mécanismes moléculaires et cellulaires perturbés par les mutations activant la voie mTOR.

Savoir

• Solide formation en neurosciences, biologie moléculaire et/ou génétique

• Maîtrise des techniques de séquençage et de l'analyse bio-informatique

• Compréhension des voies de signalisation cellulaire, en particulier de la voie mTOR

• Maîtrise de l’anglais scientifique (écrit et oral) requise, le français est un atout

• Compétences avancées en analyse de données génomiques et transcriptomiques

• Connaissance des outils bio-informatiques pour l’analyse de séquençage à haut débit

Savoir-être

• Rigueur scientifique et autonomie

• Capacité à travailler en équipe pluridisciplinaire

• Curiosité intellectuelle et esprit créatif dans la résolution de problèmes

• Organisation efficace et gestion du temps sur des projets complexes

Lieu de la mission